感染症に伴い発症したDIC患者を対象とした第Ⅲ相非盲検比較試験

デザイン

実薬対照、非盲検、無作為化、並行群間比較試験

目的

血漿由来人アンチトロンビン製剤（pAT製剤）を対照薬とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較法によりアコアランの有効性および安全性を検討する。

試験方法

ヘパリン類^＊3の併用のもと^＊4、登録時の体重に基づいてアコアラン36 IU/kg/日またはpAT製剤30 IU/kg/日を1日1回5日間点滴静注した。2回目以降の投与は、1回目の投与と同時刻に行ったが、1回目の投与と同時刻に実施できない場合、前回投与から12時間以上27時間以内に投与した。

＊3未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、ヘパリノイド ＊4ヘパリン類の併用により出血を助長する危険性のある場合は、アコアランまたはpAT製剤の単独投与を行うこととした。

対象

感染症が直接誘因となり発症したDIC患者

解析計画および評価項目
原則、カテゴリカルデータは度数および割合を算出し、連続量は被験者数、平均値、標準偏差、最小値、中央値、最大値の基本統計量で要約した。

主要評価項目^＊5

DIC離脱^＊6の有無
主要な評価時点を投与開始後6日目（または中止時^＊7）として、投与群ごとにDIC離脱割合および95%信頼区間を算出した。

副次評価項目

• DICスコア^＊8
  各時点のDICスコアおよび投与開始前からのDICスコアの変化量に関して、投与群ごとに基本統計量を算出した。
• 被験者の転帰^＊9
  投与開始後28日目の転帰を投与群ごとに生存割合で要約した。
• 臓器症状（SOFAスコア^＊10）
  各時点のSOFAスコアおよび投与開始前からのSOFAスコアの変化量に関して、投与群ごとに基本統計量を算出した。
• 重症度（APACHE Ⅱスコア^＊11）
  各時点のAPACHE Ⅱスコアおよび投与開始前からのAPACHE Ⅱスコアの変化量に関して、投与群ごとに基本統計量を算出した。
• 血漿中AT活性（集中測定）
  各時点のAT活性および投与開始前からのAT活性の変化量に関して、投与群ごとに基本統計量を算出した。AT活性は集中測定の抗トロンビン活性を使用した。

＊5全例と登録時AT活性別（50%未満、50%以上70%以下）（サブグループ解析）の離脱割合で層調整（Woolson-Beanの方法）した投与群ごとのDIC離脱割合および95%信頼区間を算出した。 ＊6急性期DIC診断基準から算定したDICスコアが4未満の場合を離脱と定義する。 ＊7投与開始後6日目の検査終了までに中止した場合、中止後速やかに検査を実施した。 ＊8急性期DIC診断基準から算定したDICスコア（SIRS、血小板数、PT比、FDP（Dダイマーより換算可能）の4項目から算定。最大スコアは8） ＊9登録時AT活性別（50%未満、50%以上70%以下）（サブグループ解析）の生存割合で層調整（Woolson-Beanの方法）した投与群ごとの生存割合を算出 ＊10Sequential Organ Failure Assessmentスコア（臓器障害スコア） ＊11The Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ（重症度スコア）

安全性

治験薬投与開始後に発現または悪化したすべての有害事象および副作用を対象として、投与群ごとに内容別の頻度を集計した。内容別の頻度集計は、MedDRA/J version 16.0のPTおよびSOC別に実施した。

アコアラン電子化された添付文書(一部抜粋)
7. 用法及び用量に関連する注意
<効能共通>
7.3 本剤の使用にあたっては、少なくとも2日以上使用してその効果を判定し、使用の継続を判断すること。
<アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）>
7.4 ヘパリンを併用する場合は、通常ヘパリン10,000単位を1日持続点滴することが適当と考えられるが、臨床症状により適宜増減すること。ただし、ヘパリンの投与は1時間当たり500単位を超えないこと。